過去幾十年間，抗菌素藥物已經(jīng)成為治療的重要工具。同時，微生物對原本能夠有效治療其所引起的感染的抗微生物藥物產(chǎn)生抵抗性。專家表示，使用抗生素最好是“一刀斃命”，最忌諱的就是“溫柔一刀”。由于使用劑量不足，細菌慢慢會習(xí)慣抗生素，長期下去就會產(chǎn)生耐藥性。實際上，早在青霉素發(fā)現(xiàn)者亞歷山大·弗萊明1945年獲得諾貝爾獎時，他就曾預(yù)言，只要人們一直使用，抗生素的效用將持續(xù)下降。細菌藥物酶使抗菌藥物失活是耐藥性產(chǎn)生的最重要機制之一，使抗菌藥物作用于細菌之前即被酶破壞而失去抗菌作用。這些滅活酶可由質(zhì)粒和染色體基因表達。又有由于改變了細胞內(nèi)膜上與抗生素結(jié)合部位的靶蛋白，降低與抗生素的親和力，使抗生素不能與其結(jié)合，導(dǎo)致抗菌的失敗。細菌接觸抗生素后，還可以通過改變通道蛋白（porin）性質(zhì)和數(shù)量來降低細菌的膜通透性而產(chǎn)生獲得性耐藥性。某些細菌能將進入菌體的藥物泵出體外，這種泵因需能量，故稱主動流出系統(tǒng)（active efflux system）。當(dāng)細菌以生物被膜形式存在時耐藥性明顯增強(ro一1000倍)，抗生素應(yīng)用不能有效清除BF，還可誘導(dǎo)耐藥性產(chǎn)生。交叉耐藥性則指致病微生物對某一種抗菌藥產(chǎn)生耐藥性后，對其他作用機制相似的抗菌藥也產(chǎn)生耐藥性。

耐藥微生物（包括細菌、真菌、病毒和寄生蟲）能夠承受住抗菌素（如抗生素）、抗真菌藥、抗病毒藥和抗瘧藥等抗微生物藥物的攻擊。這樣一來，標(biāo)準(zhǔn)的治療就失去了效果，感染持續(xù)存在，傳染他人的風(fēng)險更大。耐藥菌種的進化是一種自然現(xiàn)象，發(fā)生在微生物錯誤地復(fù)制自身或微生物之間交換耐藥特征的情況下?？刮⑸锼幬锏氖褂煤驼`用會加快耐藥菌種的出現(xiàn)。感染控制做得不好，衛(wèi)生條件不具備以及處理食物不當(dāng)都會促進抗微生物藥物耐藥性的進一步擴散?？股啬退幮詫Ｖ敢鸶腥镜钠胀毦霈F(xiàn)的對抗生素的耐藥性。抗微生物藥物耐藥性是一個含義更為廣泛的術(shù)語，包括對治療由寄生蟲（如瘧疾）、病毒（如艾滋病毒）及真菌（如念珠菌）等其它微生物引起的感染的藥物耐藥。新的耐藥機制出現(xiàn)并在全球傳播，威脅著我們治療普通傳染病的能力，導(dǎo)致原本可以繼續(xù)正常生活的人死亡或殘疾。如果沒有有效的抗感染治療，許多標(biāo)準(zhǔn)的治療方法都會失敗或變成高風(fēng)險程序。耐藥微生物引起的感染常常對常規(guī)療法沒有反應(yīng)，造成長期患病、衛(wèi)生保健支出增加和更大的死亡風(fēng)險。

2000年，CDC研究人員分析了一個名為“重癥監(jiān)護細菌耐藥性流行病學(xué)”（ICARE）的監(jiān)測項目所得到的數(shù)據(jù)。該項目歷時6年，旨在監(jiān)控重癥監(jiān)護室中不同尋常的抗藥因子。從ICARE項目儲備的大量生物樣品中，科學(xué)家檢測出一種特別的樣本——克雷伯氏桿菌。1996年，這種細菌取自美國北卡羅來納州的一位患者。當(dāng)時，它對碳青霉烯類抗生素幾乎沒有抵抗力。這種抗生素發(fā)明自上世紀(jì)80年代，是一種強有力的廣譜抗菌素。醫(yī)生認(rèn)為，謹(jǐn)慎使用能夠確保碳青霉烯類抗生素等最后的藥物，在未來十幾年內(nèi)有效。但是這種克雷伯氏桿菌菌株打破了這一想法。這種細菌能夠產(chǎn)生一種名為“肺炎克雷伯氏桿菌碳青霉烯酶”（KPC）的酶，從而擊潰碳青霉烯類抗生素的攻擊。更重要的是，編碼這種酶的基因存在于質(zhì)粒內(nèi)，能容易地從一個細菌轉(zhuǎn)移到另一個細菌。碳青霉烯類抗生素抗性出現(xiàn)了。2003年，紐約州立大學(xué)（SUNY）唐斯泰特醫(yī)學(xué)中心微生物實驗室和附近醫(yī)院的合作者們得出了結(jié)論，在過去的6年里，少量患者被診斷出克雷伯氏桿菌感染，并且部分對碳青霉烯類抗生素產(chǎn)生耐藥性。在紐約布魯克林一家醫(yī)院暴發(fā)大規(guī)模感染，19位患者中9人死亡。到2007年，紐約市發(fā)現(xiàn)的克雷伯氏桿菌中，有21%攜帶了碳青霉烯類抗生素抗性質(zhì)粒。CREs是人到人傳播，而非在不同地區(qū)單獨出現(xiàn)。《自然》雜志報道稱，英國首席醫(yī)療官Davies將CREs描述成堪比恐怖主義的威脅?！拔覀兠媾R一個非常嚴(yán)峻的問題，亟須預(yù)警?！泵绹膊】刂坪皖A(yù)防中 心（CDC）主任Frieden說。Frieden和Davies希望能夠打破公眾對抗生素耐藥性的漠視態(tài)度。但是，CDC流行病學(xué)家 Alexander Kallen表示：“要干預(yù)和阻止情況的持續(xù)惡化已經(jīng)太晚了?！?/span>

2013年，中國學(xué)術(shù)期刊《科學(xué)通報》上的一篇文章稱，中國地表水中含有68種抗生素，且濃度較高，另外還有90種非抗生素類的醫(yī)藥成分被檢出。該文章由華東理工大學(xué)、同濟大學(xué)和清華大學(xué)的研究機構(gòu)共同完成，針對的是中國地表水中的“藥物和個人護理品”成分。據(jù)了解，藥物和個人護理品（PPCPs）包括各種處方藥、非處方藥和化妝品等，典型的非處方藥包括抗生素、消炎藥、鎮(zhèn)靜劑。文章稱，在中國水體中被調(diào)查研究的158種藥物和個人護理品里，被研究最多的前10種物質(zhì)均為抗生素。文章稱，已有約68種抗生素在中國的地表水環(huán)境中被檢出，而且被檢出抗生素的總體濃度水平與檢出頻率均較高，其中一些抗生素在珠江、黃浦江等地的檢出頻率高達100%，有些抗生素檢出的濃度高達每升幾百納克，工業(yè)發(fā)達的國家則小于20納克。文章稱，中國每年大約生產(chǎn)1300種化學(xué)原料藥及化妝品，其中抗生素類PPCPs年產(chǎn)量在3.3萬噸以上，這可能是水環(huán)境中頻繁檢出高濃度抗生素PPCPs的重要原因。中國是世界上濫用抗生素最嚴(yán)重的國家之一，中國藥物產(chǎn)量的70%是抗生素，這個比例在西方國家只有30%。10多年前，中國大腸桿菌（攜帶超光譜β內(nèi)酰胺酶的一類耐藥大腸桿菌）主要集中在醫(yī)院。而根據(jù)最近的文獻，目前在中國的醫(yī)院和社區(qū)的檢出率已沒有明顯差別。

2014年，世衛(wèi)組織出版首份有關(guān)抗微生物藥物耐藥性監(jiān)測的全球報告，其數(shù)據(jù)來自114個國家。世衛(wèi)組織這份報告題為《抗菌素耐藥：全球監(jiān)測報告》首次審視了全球的抗菌素耐藥情況，包括抗生素耐藥性，其中注意到多種不同的傳染因子正在產(chǎn)生耐藥性，但報告?zhèn)戎赜谠斐裳焊腥荆〝⊙Y）、腹瀉、肺炎、尿道感染和淋病等常見嚴(yán)重疾病的七種不同細菌對抗生素的耐藥性。調(diào)查結(jié)果值得高度關(guān)注，其中記載了全世界所有地區(qū)抗生素耐藥的情況，尤其針對作為“最后手段”的抗生素。報告表明這種嚴(yán)重威脅不再是未來的一種預(yù)測，目前正在世界上所有地區(qū)發(fā)生，已對公共衛(wèi)生構(gòu)成重大威脅?！叭绻麤]有眾多利益攸關(guān)方的緊急協(xié)調(diào)行動，世界就會邁向后抗生素時代，多年來可治療的常見感染和輕微傷痛可再一次置人于死地”，世衛(wèi)組織衛(wèi)生安全事務(wù)助理總干事KeijiFukuda博士說?！俺俏覀儾扇★@著行動加強努力預(yù)防感染并改變我們生產(chǎn)、發(fā)放和使用抗生素的方法，否則世界將失去越來越多的全球公共衛(wèi)生產(chǎn)品，其影響將是災(zāi)難性的”。

報告的主要調(diào)查結(jié)果包括：對常見的腸道細菌肺炎克雷伯菌引起的威脅生命的感染，碳青霉烯類抗生素是最后的治療手段。對這種抗生素的耐藥性已傳播到全世界所有地區(qū)。肺炎克雷伯菌是醫(yī)院內(nèi)發(fā)生感染的一個重大病因，感染包括肺炎、血液感染、新生兒和重癥監(jiān)護室患者感染等。在有些國家，鑒于耐藥性，碳青霉烯類抗生素對半數(shù)以上接受治療的肺炎克雷伯菌感染患者無效。氟喹諾酮類藥物是最廣泛用于治療大腸桿菌引起的尿道感染的抗菌藥物之一，但對這種藥物的耐藥性非常廣泛。這種藥物最初在19世紀(jì)80年代開始采用時，耐藥性幾乎為零。今天，在世界上許多地方的國家中，這種治療現(xiàn)在對半數(shù)以上的患者無效。作為淋病最后治療手段的第三代頭孢菌素，在奧地利、澳大利亞、加拿大、法國、日本、挪威、南非、斯洛文尼亞、瑞典和英國已確認(rèn)治療失敗。估計每年有1.06億人感染淋?。?/span>2008年估計數(shù)）?？股啬退幯娱L了患病期并加大了死亡的危險。例如，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）感染患者與非耐藥性感染患者相比，死亡的可能性估計要高64%。耐藥性還加大了衛(wèi)生保健的成本，因為住院時間較長并需要更多的重癥監(jiān)護。

報告顯示，在應(yīng)對抗生素耐藥的重要工具方面，例如跟蹤和監(jiān)測問題的基本系統(tǒng)，許多國家存在差距或者不具備這些工具。有些國家已采取重要步驟處理問題，但每個國家和個人需要作出更多的努力。其它重要行動包括首先預(yù)防發(fā)生感染，即通過改善衛(wèi)生，獲取干凈的水，在衛(wèi)生保健設(shè)施控制感染，以及接種疫苗，減少對抗生素的需要。世衛(wèi)組織還呼吁重視研制新診斷試劑、抗生素及其它工具的必要性，使衛(wèi)生保健專業(yè)人員領(lǐng)先于正在出現(xiàn)的耐藥性。這份報告正在發(fā)動由世衛(wèi)組織領(lǐng)導(dǎo)的應(yīng)對耐藥性的全球努力。這將涉及制定工具和標(biāo)準(zhǔn)以及改進全世界的協(xié)作，跟蹤耐藥性，衡量其健康和經(jīng)濟影響，并制定有針對性的解決辦法。通過以下方面，人們可幫助應(yīng)對耐藥性：只有當(dāng)醫(yī)生開出處方時才使用抗生素；即使感覺有所好轉(zhuǎn)，也要服完處方的所有藥物；決不與其他人分享抗生素或使用以前剩下的處方藥。通過以下方面，衛(wèi)生工作者和藥劑師可幫助應(yīng)對耐藥性：加強預(yù)防和控制感染；只有當(dāng)確實需要時才開出處方和發(fā)放抗生素；處方和分發(fā)的抗生素必須適用于治療的疾病。通過以下方面，決策者可幫助應(yīng)對耐藥性：加強對耐藥性的跟蹤和實驗室能力；管制和促進藥物的適當(dāng)使用。通過以下方面，決策者和制藥業(yè)可幫助應(yīng)對耐藥性：推動創(chuàng)新以及新工具的研究和開發(fā)；促進所有利益攸關(guān)方之間的合作和信息共享。

病毒療法，又稱噬菌體療法，是目前已知的解決細菌耐藥問題的最佳選擇。噬菌體的命名是由希臘語詞匯“吞噬”。它是病毒的一種，專以細菌為宿主，跟別的病毒一樣，噬菌體只是一團由蛋白質(zhì)外殼包裹的遺傳物質(zhì)，大部分噬菌體還長有“尾巴”，用來將遺傳物質(zhì)注入宿主體內(nèi)。超過95%已知的噬菌體以雙螺旋結(jié)構(gòu)的DNA為遺傳物質(zhì)，長度由5000個堿基對到5000000個堿基對不等；余下的5%以RNA為遺傳物質(zhì)。噬菌體是一種普遍存在的生物體，而且經(jīng)常都伴隨著細菌。通常在一些充滿細菌群落的地方，如：泥土、動物的內(nèi)臟里，都可以找到噬菌體的蹤影。利用噬菌體對付細菌感染最大的優(yōu)點是具有特異性，一種噬菌體感染特定細菌類型并殺死這種細菌。抑制正常菌群中某些有害細菌必須采用精確的方法，這正是噬菌體方法的獨特優(yōu)點?？茖W(xué)家經(jīng)過多年的研究發(fā)現(xiàn)，尋找某一種細菌的噬菌體是相對容易的技術(shù)。另外結(jié)合最新基因工程技術(shù)，可以人工制作可感染特定目標(biāo)細菌的人工噬菌體。最近MIT合成生物學(xué)家TimothyLu團隊使用DNA編程技術(shù)CRISPR構(gòu)建的工程噬菌體能特異性感染并殺死耐藥菌。這種噬菌體通過RNA片段導(dǎo)入存在耐藥DNA序列的目標(biāo)細菌。如果細菌含有耐藥DNA序列，RNA就可以和這種序列結(jié)合，并結(jié)合Cas9酶，切割細菌DNA，并殺死細菌。利用這種策略，將來可以制造出更具有特異性的人工噬菌體。

由于冷戰(zhàn)的歷史原因，前蘇聯(lián)的患者曾經(jīng)難以獲得西方國家開發(fā)出的先進抗生素。為克服這一困境，前蘇聯(lián)投入重資開發(fā)使用細菌病毒（噬菌體）對抗細菌感染。噬菌體療法目前在俄羅斯、格魯吉亞和波蘭仍被廣泛使用。格魯吉亞格魯吉亞Eliava研究所（www.eliava-institute.org）自1923年成立以來一直在進行人體噬菌體治療，是全世界最好的噬菌體治療機構(gòu)。格魯吉亞Eliava研究所所長MziaKutateladze說，人們對噬菌體和病毒自然產(chǎn)生恐懼心理，但在格魯吉亞，噬菌體治療已經(jīng)使用了將近一個世紀(jì)。據(jù)Kutateladze介紹，越來越多的歐洲患者到格魯吉亞來接受噬菌體治療。前往格魯吉亞治療需要滿足以下幾個條件：（1）患者可以自主行動，能夠乘坐常規(guī)交通工具（飛機、出租車）；（2）能夠承受長途旅行帶來的勞累，過度虛弱的患者不適合出國治療。程序：患者需要事先在國內(nèi)的醫(yī)院確定感染類型，并將細菌寄往格魯吉亞Eliava研究所測試，如果反饋結(jié)果可行，患者即可前往治療?；颊叩竭_底格魯吉亞后將住在酒店或者前往醫(yī)院接受治療?；颊咦詈脮f英語，或者有會英語的家屬陪同（俄語和格魯吉亞語是當(dāng)?shù)刂饕Z種，當(dāng)?shù)厝瞬惶珪⒄Z， 但是醫(yī)生們都會英語）。格魯吉亞住宿、交通、餐飲都比較便宜，低于中國大部分城市的消費價格，噬菌體藥物也十分便宜，遠低于中國國內(nèi)醫(yī)院使用的新型抗生素類藥物，因此中國人大多能夠承擔(dān)在格魯吉亞的履行和治療費用。前往格魯吉亞單人往返機票費用大約8000元人民幣（土耳其中轉(zhuǎn)），當(dāng)?shù)爻鲎廛嚸抗锎蠹s1.0元人民幣。格魯吉亞屬歐洲國家，地處山谷，環(huán)境優(yōu)美，空氣清新，冬暖夏涼，可作為修養(yǎng)之地。

面對日益嚴(yán)重的抗生素耐藥問題，歐洲美國等國家科學(xué)家和政府也開始認(rèn)真地考慮使用噬菌體療法對付細菌耐藥問題。2014年3月，美國國家過敏與傳染病研究所將噬菌體療法列為應(yīng)對抗生素抗性的七大武器之一。2014年5月在波士頓召開的美國微生物學(xué)會（ASM）學(xué)術(shù)會議上，瑞士洛桑（Lausanne）大學(xué)教授 Grégory Resch介紹了歐洲第一次使用噬菌體療法的多中心臨床研究計劃Phagoburn，受到歐盟的資助這一研究計劃，將用噬菌體治療人類病毒感染。Phagoburn計劃的領(lǐng)導(dǎo)者之一Resch指出，監(jiān)管機構(gòu)需要想辦法監(jiān)控這種快速演化的產(chǎn)品。例如，采取與季節(jié)性流感疫苗類似的監(jiān)管方式。歐盟為Phagoburn投入了三百八十萬歐元，法國、比利時和荷蘭的研究者計劃在今年九月招募220名傷口受到綠膿桿菌或大腸桿菌感染的燒傷患者。這些患者將會服用Pherecydes制藥公司制備的噬菌體藥物，該公司已經(jīng)從環(huán)境中分離了超過一千種病毒，篩選了它們殺死病原菌的能力。為了降低抵抗幾率， 患者服用的藥物中含有十幾種以不同方式進入細菌的噬菌體。如果噬菌體療法失敗，患者將接受標(biāo)準(zhǔn)的抗生素療法?，F(xiàn)在研究者們都關(guān)注著Phagoburn計劃的進展，希望這能夠為噬菌體療法的臨床應(yīng)用打下基礎(chǔ)。目前，噬菌體療法的臨床試驗正在進行之中，第一例臨床安全試驗是2005年進行的，相關(guān)試驗結(jié)果于2009年已經(jīng)發(fā)表出來了，結(jié)果證實了噬菌體療法的有效性和安全性，研究由Ampliphi公司進行。

德克薩斯A&M大學(xué)的病毒學(xué)家Ryland Young指出，西方世界以前對噬菌體療法沒興趣，是因為醫(yī)生們喜歡用廣譜的抗生素治療未知的感染。而一種噬菌體只殺死一種細菌?，F(xiàn)在研究者們意識到，需要以更精確的方式攻擊致病菌，南卡羅來納醫(yī)科大學(xué)的微生物學(xué)家Michael Schmidt說。隨著耐藥性問題愈演愈烈，越來越多的人認(rèn)識到，廣譜抗生素會將人體內(nèi)的有益細菌與致病菌一同清除，給耐藥菌更大的生存空間?！翱股鼐拖袷莻€大鐵錘，” Schmidt說?！拔覀冃枰_的武器?！北M管政府已經(jīng)開始關(guān)注噬菌體療法，但制藥公司并沒有多大的積極性，Young說。因為噬菌體療法已經(jīng)有將近一百年歷史，很難再申請知識產(chǎn)權(quán)回收成本。 Pherecydes公司的首席執(zhí)行官Jér?me Gabard希望，開發(fā)精確組合的噬菌體可以獲得專利。研究者們并不指望噬菌體療法取代抗生素，但這種療法可以幫助那些抗生素治療失敗的人。“在絕望之時，人們什么都會嘗試，”Schmidt說。

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